Il problema dello “Squalene” (MF59) come adiuvante dei vaccini prodotti per l’influenza A(H1/N1)v.


In questi giorni molti colleghi sollevano alcune perplessità sugli adiuvanti contenuti nei vaccini messi a disposizione per combattere l’influenza pandemica.  Tre sono le domande più frequenti:

DOMANDA 1
Diciamo subito che le molte perplessità emerse, pensiamo siano giuste in quanto derivano dal fatto che sino ad ora l'adiuvante MF59, a base di “squalene”, non è stato utilizzato su ampie popolazioni di soggetti non anziani. In particolare, in età pediatrica il numero di soggetti arruolati in studi clinici che prevedevano l'uso di vaccini adiuvati contenenti squalene è molto ridotto.  Questo fatto, potrebbe giustificare le forti perplessità, specialmente se teniamo presente la scarsa severità della malattia generalmente osservata in coloro che sino ad ora hanno manifestato l'influenza da nuovo virus A(H1N1)v. Esiste tuttavia alcuni dati di fatto che vanno presi in considerazione:

La risposta alla domanda uno verrà, poi, completata con le argomentazioni per le altre domande.

DOMANDA 2
            Questa è una domanda alla quale è difficile rispondere e che dovrebbe essere posta prima di tutto all’FDA e poi anche all’EMEA.  Lasciateci comunque specificare che in realtà proprio in questi giorni l’FDA ha leggermente modificato questa sua posizione.  Infatti, la FDA, con una lettera del 16 ottobre, ha approvato il vaccino Cervarix®, contenente l'adiuvante AS04 (2).  mentre per quello che riguarda l’MF59 e l’AS03 dichiarava, a luglio 2009, che tali adiuvanti saranno utilizzati in condizioni di emergenza (3)

DOMANDA 3
Riteniamo che sullo squalene si stia facendo una po’ di confusione. Buona parte di questa “confusione” - emersa fra di noi medici - potrebbe essere dovuta a quando alcuni ricercatori hanno supposto un collegamento tra un vaccino contro l'antrace somministrato ai soldati della prima guerra del Golfo (1991) e la comparsa di una sindrome la cui origine non è del tutto chiara. Questi ricercatori, infatti, dicono di aver trovato anticorpi anti squalene in questi veterani. In realtà in quel vaccino NON c’era lo squalene come adiuvante.  Una pubblicazione del 2000 (4) richiama per prima l'attenzione sulla presenza di anticorpi contro lo squalene in soggetti con segni e sintomi della sindrome della Guerra del Golfo. Gli stessi autori (Asa PB, Wilson RB e Garry RF) nel 2002 pubblicano un nuovo lavoro (Exp Mol Pathol 2002, 73:19-27) a conferma dei risultati precedenti.
Uno studio recentemente pubblicato su Vaccine nel 2009, non ha rilevato tale associazione: "We found no association between squalene antibody status and chronic multisymptom illness (p=0.465). The etiology of Gulf War syndrome remains unknown, but should not include squalene antibody status" (5).
L'inesistenza di un rapporto fra anticorpi antisqualene e sindrome della Guerra del Golfo è finalmente chiaro: essa non dipende dagli anticorpi contro lo squalene. Probabilmente lo squalene induce anticorpi quando venga usato il vaccino contro il carbonchio, mentre nella preparazione del vaccino a sub-unità contro l'influenza esso non li determnina. L'IMPORTANTE È CHE È STATO ESCLUSO CHE LO SQUALENE ABBIA LA POSSIBILITA' D'INDURRE LA SINDROME DELLA GUERRA DEL GOLFO.
La Novartis, nel 2006, in una sua ricerca nega che l'adiuvante MF59 possa indurre la produzione di anticorpi anti squalene (6). In questo lavoro, viene riportato che una quantità ridotta di anticorpi verso lo squalene si trova anche in soggetti che non erano stati vaccinati. Inoltre dimostrano che il vaccino influenzale a sub unità con adiuvante MF59 non induce la formazione di anticorpi antisqualene e, se presenti inizialmente, l'uso del vaccino, adiuvato con squalene, non aumenta il titolo degli anticorpi antisqualene. In pratica si afferma che gli anticorpi antisqualene non sono aumentati dalla vaccinazione con vaccini contenenti MF59.
Per completezza  va ricordato tuttavia che esiste un esempio, unico nella storia delle vaccinazioni, che risale a una trentina di anni fa, quando il vaccino, preparato negli Stati Uniti contro un'epidemia d'influenza stagionale suina, fu trovato responsabile di una cinquantina di casi di sindrome di Guillain Barrè.

L'adiuvante storico, che abbiamo adoperato per oltre 50 anni, è l'idrossido o il fosfato di alluminio; con questo adiuvante è stato vaccinato oltre un miliardo di persone. L'alluminio agisce come adiuvante perché localmente, in sede d'iniezione, determina un processo infiammatorio (come un granuloma da corpo estraneo) dal quale l'antigene viene dismesso lentamente per 2-3 settimane, in modo da entrare in contatto con le cellule immuno-competenti per lunghi periodi di tempo, in conseguenza di ciò la risposta immunitaria sarà migliore. Se non c'è adiuvante, l'antigene viene rapidamente metabolizzato dall'organismo umano e viene eliminato nell'intestino e attraverso il rene, permettendo un contatto con le cellule immunitarie insufficiente (pochissimi giorni), per dare una buona risposta.
I nuovi adiuvanti (a liposomi; olio in acqua) hanno invece un diverso punto di attacco: essi stimolano i toll-like recettori, costituenti essenziali dell'immunità innata, quella che ci difende nei primi giorni dall'inizio della infezione, mentre sta montando l'immunità adattiva, quella che si basa sugli anticorpi e sull'immunità cellulare. Se non ci fosse l'immunità innata, cadremmo tutti sotto l'aggressione dei microrganismi, prima che gli anticorpi e le cellule siano disponibili. Il contatto fra i toll-like recettori e le molecole stimolanti, induce la produzione di citochine e di chemochine, che inducono una reazione infiammatoria locale, richiamano i neutrofili, attivano la cascata del complemento e così via. Esse inoltre attivano le cellule presentanti l'antigene e i linfociti T + B, che rispondono preparandosi alla formazione degli anticorpi e delle cellule difensive specifiche (donde il nome di immunità adattiva, cioè di un'immunità che si adatta all'antigene, dotata quindi di elevata specificità). Ma l'azione delle citochine (pensano i sostenitori dell'ipotesi autoimmunitaria) può essere talmente forte da stimolare anche la creazione di anticorpi diretti verso costituenti delle cellule del nostro organismo, favorendo quindi la comparsa di una o di un'altra malattia autoimmunitaria. Le basi di questa ipotesi sono quindi relativamente solide: il fatto è che tutto rimane a livello delle ipotesi non dimostrate.
Anche per l'altro adiuvante AS04, presente nel Cervarix (e quindi usato in migliaia di dosi nelle ragazze europee), non è stato dimostrato un aumento delle malattie autoimmunitarie. Perché non sollevare perplessità anche per l'AS04, che agisce attraverso lo stesso meccanismo dell'MF59? Già 3 anni fa erano a disposizione di tutti le conoscenze, che oggi costituiscono la base della contestazione. Insomma, per continuare ad attaccare gli adiuvanti, non  a base di alluminio, di sicuro verrà detto che le esperienze acquisite, tutte negative per le malattie autoimmunitarie, riguardano adolescenti e adulti e non bambini, senza ricordare che le malattie autoimmunitarie riconoscono la loro maggiore frequenza proprio all'adolescenza e nel giovane adulto, mentre sono molto rare nei bambini.
La conclusione di questa news letter è: NON ESISTONO AL MOMENTO ATTUALE DOCUMENTAZIONI TALI DA FAR SOSPETTARE LA POSSIBILE INSORGENZA DI MALATTIE AUTOIMMUNITARIE DOPO LA VACCINAZIONE CON LIPOSOMI (MF59 (SQUALENE), AS04, AS03).
Per rendere più difficile la discussione, segnaliamo una pubblicazione che afferma che sarebbero i Sali di alluminio a dare NEL TOPO quadri neurologici simili a quelli della sindrome della guerra del Golfo (7).

SQUALENE E ARTRITE CRONICA
Siamo andati a ricercare su PUBMED la striga "squalene and chronic arthritis". Quando viene citata questa conseguenza dell'uso dello squalene ci si dimentica di dire che essa riguarda i ratti e non gli umani, una differenza non da poco. Esistono, in proposito, due pubblicazioni dell'inizio degli anni 2000 (8-9). In una viene affermato che l'artrite del ratto insorge con la somministrazione di adiuvanti (fra i quali lo squalene) non immunogenici. Anche nell'altra si parla di artrite nel ratto con la somministrazione di squalene, un precursore del colesterolo, che stimola il sistema immune non in modo specifico. Per ottenere l'artrite cronica vengono usati tipi speciali di ratti (F2 ibridi). Gli studi sono fatti per chiarire la comparsa di artrite in seguito alla somministrazione di agenti chimici diversi, fra i quali lo squalene. Dopo il 2001 non abbiamo trovato esperienze del genere.
QUINDI E' VERO CHE LO SQUALENE DA' ARTRITE CRONICA, MA SOLO IN ALCUNI TIPI DI RATTI E, per la mancanza di prove, NON NELL'UOMO.

Per chi volesse approfondire ancora di più l’argomento, consigliamo il seguente link: http://www.aslcn2.it/pagine/ita/dettaglio_news.lasso?id=548  ad opera del Dr. Franco Giovanetti, igienista, ed esperto in vaccini, della ASL 2 di Cuneo (che ringraziamo anche per alcune segnalazioni riportate in questa news letter)

Breve bibliografia